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将来のガン診断に“光明”SPring-8の放射光を利用したＸ線屈折コントラストイメージング法
皆さんのなかには病院でX線（レントゲン）写真を撮られた方は多いと思います。腕の骨とか、胸の写真とか、あるいは虫歯の治療の際に。レントゲン写真（X線の発見者レントゲン博士の名前をとってレントゲン写真といわれているのです）は、X線の色々な特性のうち、物質を透過する性質を生かしたもので、人体を傷つけることなくその内部を見るのに便利に用いられています。従来の診断などのレントゲン写真では、X線がどれだけ物質に吸収されたかで、画像がつくられます。
骨組織のように重い部分はX線の吸収が大きく、内蔵や筋肉などの軽い部分では吸収は小さく、X線が透過しやすい。この吸収の差コントラストが、像になるのです。軟組織部分の状態を見たい時には、何か重金属を含む造影剤を組織の中に入れて撮す必要があります。胃のレントゲン検査の時にバリウムを飲まなければならないのは、こんな理由からです。 
表紙写真（図1）は、全長220mの中尺医学研究用ビームライン（BL20B2）で、図2に示したように、光源から210mの距離1）のところに検体のラットを置き、偏向電磁石発光部からの放射光を2結晶モノクロメーターで単色化した35keVのX線を照射し、検体ラットから5.5m離して置いた検出装置（普通私たちが受けるレントゲン撮影の場合のフィルムと同じような働きをする装置）で撮像したラットの上半身です。頭部や頚部（首）、前肢（前脚）の骨格はもちろん、その重なりの構造もハッキリと見えます。胸内や腹部など軟組織の部分を見れば、この新しい方法による撮像の特徴がよく分かっていただけるでしょう。肺の部分（図3）で説明しましょう。 まず、図3の（イ）と（ロ）を見てください。これは実験配置図2のように発光点から210mのところにラットを置いて、（イ）は検出器を検体のすぐ後ろに置いて撮像したラットの胸上部の写真、（口）は検出器を検体から5.5m離して置いて撮像した、ほぼ同部位の写真です（照射したX線のエネルギーは、ともに35keVです）。この2つを比較してみましょう。  図1：220mの中尺医学研究用ビームラインで得られた最新のラットの体内画像  図2：SPring-8の高輝度の白色X線光を、モノクロメーターで単色化した平行性の高いX線を用い、発光点から約210mの距離1）に検体（この場合はラット）を置いて照射し、検体より遠く（5.5m）離れた場所に置いた検出器で観測します。（図4参照）  図3：（ハ）は、（ロ）と同じセッティングで、エネルギー51keVのX線を照射して得た像です。X線のエネルギーが高いほど透過性が大きくなります。（吸収がされにくくなります。）2）35keVのX線による像（ロ）に比べ、骨はより透明にうすく写っていますが、骨も肺もその輪郭はともにハッキリと映り、屈折コントラストイメージングの特徴をより示しています。  図4：X線透過方向に厚さ均等3）な試料部分（b）を通って到達するX線は同じ吸収差のまま直進しますが、透過方向に不均等3）な形状の部分（a）を通るX線は僅かですが進行方向が変化します。検体から離れた検出面（c）のところでは、X線に粗密がはっきりと生じ、検体の境界部がX線の明暗として強調され、吸収のコントラストも重なった画像（c'）として得られます。（従来の造影法と同じに検体直後に置いた検出面（d）では、X線の検体による吸収の差しか現れません（d'）） X線屈折コントラストイメージング法4）は、X線が透過する際、密度に差のある物体の境界面で非常に僅かな屈折が起こり、ほんの少し進行方向が変わることを利用して5）、画像を得る方法です。図4はそれを模式的に示しています。表紙図1のラットの屈折コントラスト法の画像は、こうして縦15mm×横24mmの撮像を、検体を移動して上半身全体にわたって撮った12枚の素画像をコンピュータで合成したものです。一画面の撮像に要した時間はこのテストでは一分程で、コンピュータ制御で撮像しました。 本号では、JASRIグループによる中尺医学研究用ビームラインを用いた実験の成果を紹介しました。SPring-8で進められる今後の屈折コントラストイメージング法の展開としては、照射面積をさらに広げること、画像の高分解能化、コンピュータートモグラフィー（CT）を応用した画像の立体化などがあり、さらなる医療利用分野での発展が期待されています。
1）200mほどの距離を取ることにより、非対称反射などの操作を加えなくても、直接縦20×横150mmぐらいの広い照射面が平行性高く得られます。 |
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AI制御によるクライオEMの自動測定システムを開発
－AIに管理を任せてデータ測定を楽に－
2021年9月17日
理化学研究所
東北大学
理化学研究所（理研）放射光科学研究センター利用技術開拓研究部門生体機構研究グループの米倉功治グループディレクター（東北大学多元物質科学研究所 教授）、内藤久志先任研究員、浜口祐研究員、高場圭章特別研究員、XFEL研究開発部門ビームライン研究開発グループイメージング開発チームの眞木さおり研究員の研究チームは、人工知能（AI）制御によるクライオ電子顕微鏡（クライオEM）[1]の画像データの自動測定システムを開発しました。 論文情報 |
開発したAIソフトウェア「yoneoLocr」によるクライオEMのデータ測定制御の概略
研究支援
本研究は、科学技術振興機構（JST）未来社会創造事業（課題番号：JPMJMI20G5）、日本医療研究開発機構(AMED) 医療研究開発革新基盤創成事業 (CiCLE)、JST戦略的創造研究推進事業CREST（課題番号：JPMJCR18J2）などの助成を受けて行われました。
背景
クライオ電子顕微鏡（クライオEM）の「単粒子解析」では、試料の結晶作製を必要とせず、個々の分子が写った多数の画像を撮影することで、タンパク質などの立体構造を決定します。具体的には、カーボン膜に規則的に並んだ直径1～2マイクロメートル（µm、1µmは1,000分の1mm）の多数の穴（図1）の中の薄い氷に、試料のタンパク質を包埋し、液体窒素（-196℃）冷却下で観察します。このとき、構造解析に用いる高い倍率（5万～10万倍）で観察しながら、撮影位置を試料の場所に合わせると、強い電子線の影響でタンパク質は破壊されてしまいます。
そこで、中程度の倍率（1,000～1万倍）で撮影した像を用いて、電子顕微鏡の試料ステージの位置を調整します。この位置合わせには、事前に用意した参照像との相関（どのくらい似ているかを数値で評価する）を計算するのが一般的な手順です。しかし、氷が厚く像のコントラストが悪かったり、氷の塊やカーボン膜の切れ端などの大きなゴミ（コンタミネーション）が写り込んだりすると、参照像との相関が悪くなり、位置合わせが正しくできず、撮影は失敗してしまいます。
一方、「電子線三次元結晶構造解析」では、薬剤や機能性材料などの分子の非常に微小な結晶から、原子の配置を詳細に決定できます注1)。この手法では、クライオEMを用いて試料の結晶の回折パターンを多数測定しますが、単粒子解析と同様に位置合わせの問題が生じます。加えて、事前に回折パターンを得られる結晶であるか否かが判別できず、測定に適した結晶を探すのに半日以上要する場合もあるというのが課題でした。
そこで研究チームは、クライオEMを用いた測定の制御に人工知能（AI）の活用を試みました。
注1） 2015年2月23日プレスリリース「微小で薄いタンパク質結晶の電子線構造解析」
http://www.riken.jp/pr/press/2015/20150223_1/
研究手法と成果
研究チームは、ディープラーニングを用いたリアルタイムでの画像検知に定評のある、YOLO（You Only Look Once）というオープンソース[6]ソフトウェアを利用しました。
まず、単粒子解析では、実際の撮影時に集められたカーボン膜の穴の多数の写真から、その特徴をYOLOにディープラーニングで機械学習させました。そして、この学習データで検知された膜穴の場所から、電子顕微鏡の試料ステージ位置を調整するシステムを開発しました。
最新の撮影技術では、一度ステージの位置を合わせると、その周囲3×3や5×5の複数の膜穴から、電子ビームを偏向させることで画像データを取得します（図1）。こうすることで、安定性が悪く、動きの遅いステージでの機械的な移動を最小限に抑え、良質な画像データを高速に取得できます。ただし、はじめのステージ位置の調整に失敗すると、図1の例では25枚、場合によっては100枚以上の失敗した画像データが貯まってしまいます。
図1 単粒子解析で用いる凍結試料とカーボン膜の穴の並びの模式図
左： 1000倍程度の倍率で撮影したクライオ電子顕微鏡像。カーボン膜の穴に張ったアモルファスな氷の中にタンパク質分子が埋まっている。
右： 1回の試料ステージ移動で撮影するカーボンの膜穴の模式図。黄色の中央の位置に試料ステージを合わせた後、ビームの偏向により周囲5×5の穴から撮影する。
開発したシステムを使うことで、撮影の失敗はなくなりました。穴の検出にかかる時間は0.1秒以下になり、視認性の悪い場合でも、正確に試料ステージの位置合わせができるようになりました（図2）。これにより、理研の高性能クライオEM注2）において、高分解能[7]かつ高精度でのタンパク質の単粒子解析が、さらに高効率で実現しました。
図2 yoneoLocrによるカーボン膜の穴の検出
四角で囲んだのがyoneoLocrで検出したカーボン膜の穴。従来、ゴミ（左図左上の塊）に加えごく一部しか膜の穴が写っていないとき（左図）や、穴が非常に視認しにくいとき(右図）は、相関での位置合わせに失敗していた。しかし、今回開発した手法では正確に穴が検出できるようになった。四角の上の数字は、検出の信頼度を示す。
次に、電子線三次元結晶構造解析のために、タンパク質、ペプチド、機能性有機材料、薬剤などのさまざまな試料の微小結晶の低倍率の像を機械学習させました。クライオEMの観察でコンタミネーションとしてよく見られる氷の結晶なども同定し、撮影から除外できるようにしました。さらに、これらの試料の回折パターン（図3左と中央）も同様に学習させ、学習結果を電子顕微鏡の制御ソフトに組み込みました。その結果、試料位置を外すことがなくなったと同時に、回転測定の前に結晶の品質を判定できるようになりました。また、低倍率（数百倍）の像から結晶位置を決定できるように学習させ、その場所を撮影候補のリストに登録できるようにもしました（図3右）。
これにより、電子回折の三次元データ測定においても、ほぼ全自動で高品質なデータ取得が可能になりました。この開発も理研の高性能クライオEMにおいて運用し、高精度かつ高効率な微小結晶構造解析が実現しました。
図3 自動測定システムyoneoLocrの電子回折測定への応用
左: タンパク質の微小結晶の回折パターンの例。回折点がきれいに出ており、高い信頼度で“good”と評価されている。
中央: 機能性分子の微小結晶の回折パターンの例。このパターンは回折点の品質が悪く“bad”と評価されている。
右: 低倍率の像からの微小結晶の検出。厚くて測定に適さないもの（“thick”として検知）などは自動で測定から除外できる。
研究チームは、今回開発したシステムを「yoneoLocr（You Only Navigate Em Once to LOCate in Real time）」と名付け、自動撮影および関連スクリプトプログラム、手順とともにソースコードを公開しました注3)。
注2） 2019年5月21日プレスリリース「タンパク質やその複合体の高分解能・高精度解析に成功」
http://www.riken.jp/pr/press/2019/ 20190521_1/
注3） https://github.com/YonekuraLab/yoneoLocr
今後の期待
本研究では、ディープラーニングを利用して、クライオEMの単粒子解析と微小結晶からの電子回折データの自動測定を実現するyoneoLocrというソフトウェアを開発しました。これを用いることで、撮影の失敗がなくなり、人間の操作を必要とせずに高品質なデータ測定が実現できます。
近年、クライオEMの単粒子解析と微小結晶の電子線三次元結晶構造解析は大きく注目されています。後者は生命科学に留まらず、合成化学、材料科学などでも利用が期待される技術です。今回開発したソフトウェアと測定技術により、今後、幅広い分野での応用研究を進めていきます。
補足説明
[1] クライオ電子顕微鏡（クライオEM）
タンパク質などの生体分子を水溶液中の生理的な環境に近い状態で、電子顕微鏡で観察するために開発された手法。まず、試料を含む溶液を液体エタン（約-170℃）などの中に落下させて急速凍結し、アモルファス（非晶質、ガラス状）な薄い氷に包埋する。これを液体窒素（-196℃）冷却下で、電子顕微鏡観察する。電子顕微鏡内の真空中で試料は氷中に保持でき、また、冷却することで電子線の照射による損傷を減らせる。液体窒素冷却下もしくはそれ以下の温度での電子顕微鏡観察や、その装置自体のこともクライオEMと称する。
[2] 単粒子解析
電子顕微鏡で撮影した多数の生体分子の像から、その立体構造を決定する構造解析手法。結晶を作製しなくても分子の構造が得られる。技術革新により、理想的な試料ではX線結晶構造解析に勝る空間分解能で構造が決定できるようになった。2017年のノーベル化学賞の受賞者の一人、Joachim Frankらにより単粒子解析法の基礎がつくられた。
[3] 電子線三次元結晶構造解析
試料の微小で薄い結晶に電子線を照射して、その回折パターンから三次元の立体構造を決定する手法。電子はX線に比べて1万～10万倍も強く物質と相互作用するため、X線結晶構造解析に適さない微小で薄い単結晶が使用できる。電子の散乱特性からは、電荷に関する情報が得られる。Electron 3D crystallography、3D ED、マイクロEDとも呼ばれる。
[4] 回折パターン
電子線やX線が結晶性の試料に散乱され、干渉して回折を示す現象のこと。分子の並びを反映した規則的な回折点の並びなどの特徴的なパターンが観測される。
[5] ディープラーニング
AIを実現するためコンピュータのプログラムに与えられた情報を学習させる手法（機械学習）の一つ。深層学習ともいう。神経細胞を模したニューラルネットワークを用いた多層構造が特徴で、従来のものに比べ高度な学習、情報の処理が可能となる。
[6] オープンソース
ソフトウェアのプログラムの中身（ソース）を公開し、誰もが改造、改良することを可能とする形態。有名なオープンソースに、コンピュータの基本ソフトOS（Operating System）の一つであるLinuxがある。Githubはソフトウェアの公開をサポートするサービスを提供しており、YOLOやyoneoLocrもそこで公開されている。
[7] 分解能
どのくらい細かくものを「見る」ことができるかの指標。空間分解能の値が小さい（分解能が高い）ほど、物質をより精細に観測できる。原子の大きさは、1オングストローム（Å、1Åは100億分の1メートル）程度で、個々の原子の解像には、1Å程度の空間分解能が必要である。
発表者・機関窓口 |
発表者・機関窓口
＜発表者＞ ※研究内容については発表者にお問い合わせください。
理化学研究所 放射光科学研究センター
利用技術開拓研究部門 生体機構研究グループ
グループディレクター 米倉 功治（よねくら こうじ）
（科技ハブ産連本部 バトンゾーン研究推進プログラム 理研-JEOL連携センター
次世代電子顕微鏡開発連携ユニット ユニットリーダー
東北大学 多元物質科学研究所 教授）
先任研究員 内藤 久志（ないとう ひさし）
研究員 浜口 祐（はまぐち たすく）
特別研究員 高場 圭章（たかば きよふみ）
XFEL研究開発部門 ビームライン研究開発グループ イメージング開発チーム
研究員 眞木 さおり（まき さおり）
TEL：0791-58-2837（米倉） FAX：0791-58-1844（米倉）
E-mail：yone
spring8.or.jp（米倉）
＜機関窓口＞
＊今般の新型コロナウイルス感染症対策として、
理化学研究所では在宅勤務を実施しておりますので、
メールにてお問い合わせ願います。
理化学研究所 広報室 報道担当
E-mail：ex-pressriken.jp
東北大学 多元物質科学研究所 広報情報室
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E-mail：press.tagengrp.tohoku.ac.jp
（SPring-8 / SACLAに関すること）
公益財団法人高輝度光科学研究センター
利用推進部 普及情報課
TEL：0791-58-2785
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連日開催：SPring-8研修会 粉末回折測定研修会(ハイブリッド開催）
| 主題／内容 | 粉末回折測定研修会 | ||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 開催期間 | 2021年07月15日 (木) 09時00分から20時00分まで | ||||||||||||||||||
| 開催場所 | 講義、実習（測定）場所：中央管理棟 1階ミーティングルーム，蓄積リング棟 BL19B2 | ||||||||||||||||||
| 主催 | （公財）高輝度光科学研究センター（JASRI) | ||||||||||||||||||
| 概要 |
産業利用IビームラインBL19B2において、粉末回折測定の研修会を行います。 |
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| プログラム |
対象者： 募集定員： 参加登録： その他 問合せ先 事務局：（手続き等について） |
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- 詳細
- 投稿者: Super User
- カテゴリ: NEWS
- 参照数: 267
連日開催：SPring-8研修会 小角X線散乱測定研修会(ハイブリッド開催）
| 開催期間 | 2021年07月16日 (金) 09時00分から17日 (土) 09時00分まで | |||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 開催場所 | 講義、実習場所：中央管理棟1階ミーティングルーム、蓄積リング棟 BL19B2 | |||||||||||||||||||||||||||
| 主催 | (公財)高輝度光科学研究センター（JASRI） | |||||||||||||||||||||||||||
| 概要 |
産業利用IビームラインBL19B2において小角X線散乱測定の研修会を行います。 |
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| プログラム |
対象者： 募集定員：5グループ（予定）、1グループ3名以内。 申込み方法：
その他注意事項： 問合せ先 |
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- 投稿者: Super User
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- 参照数: 266
HPCI共用ストレージへのデータ転送サービス開始
－SACLA実験データの大規模解析による新たな研究成果創出に向けてー
2021年5月14日
理化学研究所
東京大学
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理化学研究所（理研）放射光科学研究センター、理研計算科学研究センター（R-CCS）および東京大学情報基盤センターは、X線自由電子レーザー(XFEL)[1]施設「SACLA[2]」で得られた実験データの大規模解析のため、SACLAからHPCI[3]共用ストレージ[3]へのデータ転送サービスを5月14日より開始しました。 近年、SACLAで得られた大量の実験データを、外部の研究機関と迅速に共有し、高度な計算科学によって解析を行うニーズが急速に増えています。そこで本サービスでは、R-CCSと東大情報基盤センターが運用するHPCI共用ストレージを活用して、高性能・高信頼なデータ転送を実現します。HPCI共用ストレージで用いているオープンソース分散ファイルシステム「Gfarm」を活用した高速データ転送ツールを提供することで、幅広いユーザーが簡便に利用できる環境を整えました。これにより、スーパーコンピュータ「富岳[4]」「Wisteria/BDEC-01[5]」をはじめとしたHPCIを構成するスーパーコンピュータの能力を活用した大規模解析が容易になり、新たな研究成果が創出されることが期待できます。 関連URL：http://xfel.riken.jp/ |
補足説明
[1] X線自由電子レーザー（XFEL）
X線自由電子レーザーとは、X線領域におけるレーザーのこと。従来の半導体や気体を発振媒体とするレーザーとは異なり、真空中を高速で移動する電子ビームを媒体とするため、原理的な波長の制限はない。また、数フェムト秒（1フェムト秒は1,000兆分の1秒）の超短パルスを出力する。XFELはX-ray Free Electron Laserの略。
[2] SACLA
兵庫県の播磨科学公園都市内にあるX線自由電子レーザー（XFEL）施設。最大60Hzで照射されるXFELパルスに同期した共用検出器を用いて、最大750MB／秒のデータ収集が可能。今後は次世代検出器CITIUSを導入し、毎秒4,800 MBまで高度化を予定。
[3] HPCI、HPCI共用ストレージ
革新的ハイパフォーマンス・コンピューティング・インフラ。「富岳」をはじめ、国内の大学や研究機関に設置されたスーパーコンピュータやストレージを高速ネットワークSINETで結んだ共用計算環境基盤のこと。大学、研究機関や企業などに所属する研究者が、課題選定を経て利用可能となる。共用ストレージは、HPCIにおける大規模データ共有基盤として容量約50PBの高速ファイルシステムであり、R-CCSと東大ITCが共同で運用している。互いにデータを多重化することにより、R-CCS・東大ITCのどちらか一方が停止しても、もう一方のみでサービスが継続可能。2018年10月10日から無停止連続運用を継続中。
[4] スーパーコンピュータ「富岳」
「京」の後継機。社会的・科学的課題の解決で日本の成長に貢献し、世界をリードする成果を生み出すことを目的とし、消費電力性能、計算性能、ユーザーの利便性・使い勝手の良さ、画期的な成果創出、ビッグデータやAI（人工知能）の加速機能の総合力において世界最高レベルのスーパーコンピュータ。 15万8976個の中央演算装置（CPU）を搭載し、1秒間に約44京2010兆回の計算が可能。2020年6月と11月に世界のスパコンランキング「TOP500」「HPCG」「HPL-AI」「Graph500」で2期連続の世界一位を獲得した。
[5] Wisteria/BDEC-01（ウィステリア／ビーデックゼロワン）
東京大学情報基盤センターに新しく導入され、2021年5月に運用を開始したスーパーコンピュータシステム。シミュレーションノード群（Odyssey（オデッセイ））とデータ・学習ノード群（Aquarius（アクエリアス））の二つの計算ノード群を有する。従来の計算科学・計算工学シミュレーションに加えて、データ科学、機械学習等の知見を融合した新しい手法を適用することで、サイバー空間（仮想）とフィジカル空間（現実）を高度に融合させた Society 5.0 実現への貢献が期待される。1秒間に約3京3100兆回の計算が可能（理論ピーク性能）で、2020年11月のスパコンランキングTOP500では「富岳」に続く国内第2位の性能に相当する。
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